LUDWIGSHAFEN RISK AND
CARDIOVASCULAR HEALTH STUDY

  

Die Risiken minimieren, die Prävention optimieren: Neue Erkenntnisse dank LURIC

Erkrankungen des Herzens und des Gefäßsystems sind Todesursache Nr. 1 in der westlichen Welt. Wer weiß, welche Faktoren für die Entstehung verantwortlich sind, kann Risiken vermeiden.

Ziel der LURIC-Studie war und ist es, individuelle Risiken für Herz-Kreislauferkrankungen zu definieren und anhand dieser Ergebnisse die Prävention zu verbessern.

Insgesamt nahmen an der LURIC-Studie in den Jahren von 1997 bis 2000 3.316 Patienten teil. Damit gehört die LURIC-Studie zu den umfangreichsten und aussagekräftigsten Studien überhaupt.

Alle Studienteilnehmer wurden im Ludwigshafener Klinikum wegen Herz-Kreislauferkrankungen behandelt und hatten eine Koronarangiographie erhalten.

Darüber hinaus hatten sich die Teilnehmer verpflichtet, in umfangreichen Fragebögen detailliert Auskunft über ihre Ernährung und ihre Lebensgewohnheiten zu geben. Die Teilnehmer wurden im Mittel knapp zehn Jahre lang beobachtet.

Wegen der detaillierten und außerordentlich umfangreichen Datensammlung und der langen Nachbeobachtung der Studienteilnehmer ist LURIC eine außerordentliche wichtige epidemiologische Studie, aus der sich viele neue Erkenntnisse zur Prävention von Herz-Kreislauferkrankungen ableiten lassen.

Da die Blutproben der Studienteilnehmer vorliegen, können anhand moderner Analyseverfahren weiterhin aufschlussreiche Ergebnisse erzielt werden.

Aktuelles

LURIC Aktuelles

Omega-3 Fettsäuren günstig für Herz-Kreislauf-Patienten

Es wird seit langem angenommen, dass die mehrfach ungesättigten Omega-3 Fettsäuren Eicosapentaensäure (EPA) und Docosahexaensäure (DHA), die in fettreichen Meeresfischen (Lachs, Makrele, Hering) vorkommen, gesundheitsfördernde und lebensverlängernde Wirkungen besitzen. Weniger gut untersucht war bisher der Zusammenhang zwischen der pflanzlichen Omega-3 Fettsäure alpha-Linolensäure (ALA) und der Sterblichkeit.

Wissenschaftler der Universitäten Heidelberg, Jena, Graz und München haben nun die Konzentrationen von Omega-3 Fettsäure bei Teilnehmern der „Ludwigshafen RIsk and Cardiovascular Health“ Studie (LURIC) gemessen und den Zusammenhang zwischen den Omega-3 Fettsäuren und längerem Leben bestätigt. Auffällig war dabei, dass die pflanzliche Omega-3 Fettsäure alpha-Linolensäure (ALA) nur bei Frauen eine schützende Wirkung hatte.

 

Die Omega-3 Fettsäuren wurden in roten Blutkörperchen der Studienteilnehmer bestimmt und die Messergebnisse wurden in Beziehung gesetzt zu Todesfällen, Todesursachen, Krankengeschichte und anderen Faktoren, die Einfluss auf die Ergebnisse hätten haben können, wie die Einnahme von Cholesterin-Senkern, oder Risikofaktoren wie Rauchen, Mangel an Bewegung, Body Mass Index (BMI), Diabetes mellitus und hoher Blutdruck.

 

Die LURIC- Studie hat zwischen 1997 und 2000 insgesamt 3316 Personen aus Südwest-Deutschland eingeschlossen, nachdem diese stationär wegen des Verdachtes auf eine Herzerkrankung einer Koronarangiographie unterzogen worden waren; 3259 Personen gingen in die Auswertung ein. Während der Nachverfolgung über einen Zeitraum von etwa zehn Jahren verstarben 975 (30 Prozent) dieser Patienten.

 

Hohe Spiegel von EPA und DHA waren einzeln und gemeinsam mit einem längeren Leben assoziiert. Zudem war die Assoziation unabhängig von allen anderen Einflüssen oder Risikofaktoren. „Das bedeutet, dass niedrige Spiegel von EPA und DHA eigenständig ein Risiko für einen frühen Tod bedeuten“, erläutert der Münchener Professor Clemens von Schacky, der die Untersuchung initiiert und koordiniert hat. Bisher war man sich sehr uneinig darüber, ob dies auch für ALA gilt. Nur ein relativ geringer Teil der ALA wird im Körper in EPA umgewandelt, wobei Frauen dazu eher in der Lage sind als Männer. „Dies könnte der Grund sein, warum nur bei Frauen, aber nicht bei Männern, hohe Spiegel von ALA eine positive Bedeutung haben.“, ergänzt Dr. Marcus Kleber, Erstautor der Studie Gleichzeitig liefern die neuen Ergebnisse aus LURIC neue, wichtige Erkenntnisse zur Bedeutung der ALA.

 

LURIC zeichnet eine große Teilnehmerzahl und die lange Beobachtungszeit aus; zudem ist LURIC eine der umfangreichsten Beobachtungs-Studien in Europa. LURIC wird von Professor Winfried März (Mannheim und Graz), geleitet. Die aktuellen Ergebnisse waren nur möglich, weil die LURIC-Proben mit einer spezifischen, sehr gut standardisierten Methode zur Analyse von Fettsäuren in roten Blutkörperchen untersucht werden konnten. Die Fettsäurezusammensetzung roter Blutkörperchen schwankt nur gering und ist daher sehr gut geeignet, die langfristige Versorgung mit omega-3 Fettsäuren aus der Nahrung abzubilden. Wird ein Mangel festgestellt, sollte dies Anlass zur Umstellung der Ernährung sein. Auch eine Substitution von Omega-3 Fettsäuren kann erwogen werden.


Publikationen

Kleber ME, Delgado GE, Lorkowski S, März W, von Schacky C. Omega-3 fatty acids and mortality in patients referred for coronary angiography – The Ludwigshafen Risk and Cardiovascular Health Study. Atherosclerosis 2016, DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2016.06.049

Kleber ME, Delgado G Lorkowski S, März W, von Schacky C. Data on gender and subgroup specific analyses of omega-3 fatty acids in the Ludwigshafen Risk and Cardiovascular Health study. Data in Brief 2016; 8:1311-1321. DOI 10.1016/j.dib.2016.07.051



Vitamin D  Spiegel beeinflusst die Evolution - Genvarianten identifiziert

Viele Menschen der nördlichen Hemisphäre leiden unter ständigem Mangel an Vitamin D.  Durch Studien ist bereits seit einiger Zeit belegt, dass dieses Defizit das generelle Krankheitsrisiko erhöht und die Wahrscheinlichkeit vermindert, eine schwere chronische Erkrankung zu überleben. Wissenschaftlich geklärt ist auch, wie Vitamin D in der Haut  synthetisiert wird. Bisher existierten allerdings keine Studien darüber, inwieweit genetische Voraussetzungen die Pigmentierung der Haut, damit die Vitamin D Konzentration im Blut und somit möglicherweise die Lebenserwartung beeinflussen.

So lag es nahe, diesem Thema anhand von vorhandenem Material aus der LURIC Studie auf den Grund zu gehen. Anhand von 2974 Blutproben von  Teilnehmern der LURIC Studie wurde der genetische Zusammenhang zwischen Hauptpigmentierung, der Vitamin D Synthese über die Haut und der Überlebensrate untersucht. Die Ergebnisse dieser Analysen wurden in der amerikanischen Zeitschrift "Anticancer Research" veröffentlicht .

Verantwortlich für die Pigmentierung der Haut ist das natürliche Pigment Melanin. Dieses wird in spezifischen Organellen der Melanozyten gebildet, den Melanosomen.  Die Wissenschaftler um Prof. Reichrath und Prof. März stellten die These auf, dass Varianten einiger, in den Prozess der Hautpigmentierung involvierter Genvarianten eine Vorhersage zur Vitamin D Konzentration im Blut und damit eine Aussage über Krankheitsentstehung und Überlebenswahrscheinlichkeiten ermöglichen.

Es wurden speziell diejenigen Gene untersucht, die für die Entstehung, Entwicklung und den Transport der Melanosomen innerhalb der Melanozyten verantwortlich sind. "Wir fanden heraus, dass Varianten verschiedener Gene, die in die Hauptpigmentierung, die Entstehung und den Transport der Melanosomen innerhalb der Melanozyten involviert sind sowie verschiedene zelluläre Signalpfade Voraussagen über die Serumkonzentration von Vitamin D erlauben. Dabei wurden diejenigen SNPs identifiziert, die hierfür als besonders geeignete Indikatoren gelten können," so Prof. Jörg Reichrath, Uniklinikum des Saarlands. 

SNP steht für Single Nucleotide Polymorphism (Einzelnukleotid-Polymorphismus), eine Variation von einzelnen Basenpaaren in einem DNA-Strang. Die Identifizierung dieser Gen-Varianten bestätigt die Hypothese der Wissenschaftler und ermöglicht eine neue wissenschaftliche Betrachtungsweise der Hauptpigmentierung und damit der menschlichen Evolution.

Symposium 2017 in Mannheim

Der Termin für die nächste Tagung unter Beteiligung von LURIC steht fest: Der wissenschaftliche Austausch wird auf der nächsten Tagung vom 19. bis 20. Januar 2017 in Mannheim fortgesetzt. Weitere Informationen folgen in Kürze.

Symposium zum Thema Biomarker:
Achse Herz - Niere im Fokus

Den aktuellen Stand der Biomarker-Forschung an den Schnittstellen Kardiologie, Nephrologie und Labormedizin zeigte die Tagung > Biomarker der kardiorenalen Achse < am 22. und 23. Januar 2016 auf.

In Würzburg kamen auf Einladung der DACH-Gesellschaft für Prävention von Herz-Kreislauferkrankungen, des Universitätsklinikums Würzburg mit dem Deutschen Zentrum für Herzinsuffizienz und der Synlab Akademie Services mehr als 160 Wissenschaftler aus aller Welt zusammen, um aktuelle Ergebnisse der Genomik- und Biomarker-Forschung zu präsentieren und zu diskutieren. Die wissenschaftliche Leitung des Symposiums lag in den Händen von Prof. Christoph Wanner, Würzburg, Prof. Bernhard Krämer und Prof. Winfried März, beide Mannheim.

"Im Sinne der Prävention von Herz-Kreislauferkrankungen ist es eminent wichtig, die pathophysiologischen Verknüpfungen zwischen Erkrankungen des Herzens und der Niere durch die konsequente Anwendung systembiologischer Ansätze besser zu verstehen", erläutert Prof. Winfried März, Leiter der Synlab Akademie. So habe die langjährige Kooperation zwischen Forschern der Deutschen Diabetes Dialyse (4D)-Studie und LURIC (Ludwigshafen Risc and Cardiovascular Health Study) die interdisziplinäre Forschung wesentlich vorangetrieben. Der Genomforschung komme dabei besondere Bedeutung zu, vor allem auch, um die ursächlichen Beiträge einzelner Risikomarker als Risikofaktoren für die Entwicklung pathophysiologischer Prozesse zu definieren und auf dieser Basis neue Behandlungsstrategien und maßgeschneiderte Medikamente zu entwickeln.

Höhepunkte des Kongresses waren die Vorträge von

  • Prof. Anders H. Berg, Boston,
    der den aktuellen Stand der Biomarker-Forschung im Zusammenhang mit Nierenerkrankungen referierte und insbesondere auf den Stellenwert von carbamyliertem Albumin bei der Urämie abstellte,
  • Prof. Lars Wallentin, Uppsala,
    der sich der Rolle moderner Biomarker bei Gefäßerkrankungen widmete,
  • Prof. Heribert Schunkert vom Herzzentrum der Universitätsklinik München,
    der unter dem Titel "Mendelian Randomization - Do we still need clinical trials?" den Einsatz genetischer Methoden zur Validierung von Biomarkern einer kritischen Betrachtung unterzog.

Große Beachtung fanden auch die Vorträge von Dr. Nina Schmidt zum Thema CaRe-High-Projekt sowie von Dr. Jakob Völkl und Stefan Pilz zum Thema Homoarginin. Das CaRe-High-Projekt wurde im Jahr 2015 deutschlandweit begonnen. CaRe-High steht für Cascade Screening and Registry for High Cholesterol. Ziel des Projektes ist die Indentifizierung von Hochrisikopatienten mit familiärer Hypercholesterinämie.

Dr. Jakob Völkl stellte neue experimentelle Daten zum Homoarginin vor. Die Homoarginin-Konzentration im Blut ist eng mit der Nierenfunktion verknüpft. Daher ist diese Aminosäure ein wichtiger prognostischer Marker für kardiovaskuläre Ereignisse und kann auch für das Monitoring von Dialysepatienten nützlich sein.

Mit Posterpreisen wurden ausgezeichnet:

  • 1. Martin Gaksch, Graz
    ODIN: First results from a transnational vitamin D network
  • 2. Susanne Triebswetter, Würzburg,
    Characteristics of long-term survivors in 4D
  • 3. Graciela Delgado
    Blood coagulation and mortality in the LURIC study

Der wissenschaftliche Austausch wird auf der nächsten Tagung vom 19. bis 20. Januar 2017 in Mannheim fortgesetzt.

Veranstaltungen

LURIC Veranstaltungen

Januar 2017: Biomarker Symposium in Mannheim

Hier finden Sie das Programm für das Symposium Biomarker am 19. und 20. Januar 2017 in Mannheim zum Download, mit allen Informationen zu Themen, Referenten und Veranstaltungsort. 

Blick in einzelne Vorträge

Einige Referenten des Biomarker-Symposiums 2016 in Würzburg haben freundlicherweise ihre Präsentationen für eine Veröffentlichung auf der LURIC-Homepage frei gegeben und als PDF-Datei zur Verfügung gestellt.

Prof. Dr. Clemens von Schacky

Omega-3-Fettsäuren: Wo stehen wir? (1,6 MiB)

Dr. rer. nat. Nina Schmidt

Project lead CaRe High (545,1 KiB)

Publikationen

LURIC Lesestoff

Genome-wide meta-analysis uncovers novel loci influencing circulating leptin levels

Leptin is an adipocyte-secreted hormone, the circulating levels of which correlate closely with overall adiposity. Although rare mutations in the leptin (LEP) gene are well known to cause leptin deficiency and severe obesity, no common loci regulating circulating leptin levels have been uncovered. Therefore, we performed a genome-wide association study (GWAS) of circulating leptin levels from 32,161 individuals and followed up loci reaching P<10(-6) in 19,979 additional individuals. We identify five loci robustly associated (P5 × 10(-8)) with leptin levels in/near LEP, SLC32A1, GCKR, CCNL1 and FTO. Although the association of the FTO obesity locus with leptin levels is abolished by adjustment for BMI, associations of the four other loci are independent of adiposity. The GCKR locus was found associated with multiple metabolic traits in previous GWAS and the CCNL1 locus with birth weight. Knockdown experiments in mouse adipose tissue explants show convincing evidence for adipogenin, a regulator of adipocyte differentiation, as the novel causal gene in the SLC32A1 locus influencing leptin levels. Our findings provide novel insights into the regulation of leptin production by adipose tissue and open new avenues for examining the influence of variation in leptin levels on adiposity and metabolic health.
Nature Communications 1. Februar 2016 | PMID 26833098

Genetic associations at 53 loci highlight cell types and biological pathways relevant for kidney function

Reduced glomerular filtration rate defines chronic kidney disease and is associated with cardiovascular and all-cause mortality. We conducted a meta-analysis of genome-wide association studies for estimated glomerular filtration rate (eGFR), combining data across 133,413 individuals with replication in up to 42,166 individuals. We identify 24 new and confirm 29 previously identified loci. Of these 53 loci, 19 associate with eGFR among individuals with diabetes. Using bioinformatics, we show that identified genes at eGFR loci are enriched for expression in kidney tissues and in pathways relevant for kidney development and transmembrane transporter activity, kidney structure, and regulation of glucose metabolism. Chromatin state mapping and DNase I hypersensitivity analyses across adult tissues demonstrate preferential mapping of associated variants to regulatory regions in kidney but not extra-renal tissues. These findings suggest that genetic determinants of eGFR are mediated largely through direct effects within the kidney and highlight important cell types and biological pathways.
Nature Communications, 21. Januar 2016 | PMID 26831199

PCSK9 Plasma Concentrations Are Independent of GFR and Do Not Predict Cardiovascular Events in Patients with Decreased GFR

Impaired renal function causes dyslipidemia that contributes to elevated cardiovascular risk in patients with chronic kidney disease (CKD). The proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) is a regulator of the LDL receptor and plasma cholesterol concentrations. Its relationship to kidney function and cardiovascular events in patients with reduced glomerular filtration rate (GFR) has not been explored. Lipid parameters including PCSK9 were measured in two independent cohorts. CARE FOR HOMe (Cardiovascular and Renal Outcome in CKD 2-4 Patients-The Forth Homburg evaluation) enrolled 443 patients with reduced GFR (between 90 and 15 ml/min/1.73 m2) referred for nephrological care that were prospectively followed for the occurrence of a composite cardiovascular endpoint. As a replication cohort, PCSK9 was quantitated in 1450 patients with GFR between 90 and 15 ml/min/1.73 m2 enrolled in the Ludwigshafen Risk and Cardiovascular Health Study (LURIC) that were prospectively followed for cardiovascular deaths. PCSK9 concentrations did not correlate with baseline GFR (CARE FOR HOMe: r = -0.034; p = 0.479; LURIC: r = -0.017; p = 0.512). 91 patients in CARE FOR HOMe and 335 patients in LURIC reached an endpoint during a median follow-up of 3.0 [1.8-4.1] years and 10.0 [7.3-10.6] years, respectively. Kaplan-Meier analyses showed that PCSK9 concentrations did not predict cardiovascular events in either cohort [CARE FOR HOMe (p = 0.622); LURIC (p = 0.729)]. Sensitivity analyses according to statin intake yielded similar results. In two well characterized independent cohort studies, PCSK9 plasma levels did not correlate with kidney function. Furthermore, PCSK9 plasma concentrations were not associated with cardiovascular events in patients with reduced renal function.
PLoS One Januar 2016 | PMID 26799206

Die Studie

Grundlage für Prävention und Therapie

Etwa die Hälfte aller Todesfälle in den westlichen Industrienationen ist auf Erkrankungen des Herzens oder der Blutgefäße zurückzuführen. Die wesentlichen Risikofaktoren für diese Erkrankungen hat die medizinische Forschung ermittelt: Bluthochdruck, Diabetes mellitus, Übergewicht und Rauchen. Unstrittig ist darüber hinaus, dass Umwelteinflüsse und erbliche Veranlagung eine Rolle spielen. Gerade bei der genetischen Disposition sind jedoch noch viele Fragen offen.

Wie können Herz- und Gefäßerkrankungen verhindert, wie kann der Verlauf dieser Erkrankungen positiv beeinflusst werden? Hier setzt die LURIC-Studie an. Ziel ist es, bislang unbekannte klinische, biochemische und genetische Faktoren zu identifizieren, die das individuelle Risiko für Herz- und Gefäßerkrankungen bestimmen. Die Ergebnisse aus der LURIC-Studie können somit Grundlage einer wirksame Prävention als auch einer optimalen medizinischen Behandlung der verschiedenen Krankheitsbilder sein.

Basisuntersuchung

In die LURIC-Studie wurden zwischen Juli 1997 und März 2002 insgesamt 3.808 Personen aus dem Großraum Ludwigshafen · Mannheim · Heidelberg eingeschlossen. Die älteste Studienteilnehmerin wurde 1906 geboren, der jüngste 1981. Folgende Kriterien galten für die Auswahl der am Herzzentrum des Klinikums der Stadt Ludwigshafen gestarteten LURIC-Studie:

  • deutsche Abstammung, um genetische Heterogenität zu vermeiden
  • Vorliegen eines akuten Koronarsyndroms
    [schwere Formen der Angina Pectoris bis hin zum Herzinfarkt]
  • keine weiteren akuten oder chronischen Krankheiten
  • erfolgte Untersuchung der Herzkranzgefäße [Koronarangiographie]
  • schriftliche Einwilligung nach entsprechender Aufklärung

Im ersten Schritt der Studie wurde die jeweilige Krankengeschichte anhand eines standardisierten Fragebogens erfasst. Körperliche Untersuchung, Glukosetoleranztest bei bisher nicht bekanntem Diabetes mellitus [„Zuckerkrankheit“] und Blutentnahme folgten. Die Blutproben der Studienteilnehmer haben besondere Bedeutung. Bis heute werden sie verwendet, um biochemische und molekulargenetische Bestimmungen vorzunehmen.

Follow up

Mitte 2004 wurde die Nachbeobachtung zur LURIC-Studie gestartet mit dem Ziel, die weitere gesundheitliche Entwicklung der Studienteilnehmer seit ihrer Aufnahme in die Studie zu erfassen. Hierfür waren umfassende und wiederholte Recherchen notwendig, zum Beispiel bei Melde- und Standesämtern.

Im Frühjahr 2005 wurde die Fragebogenaktion „Gesundheitscheck 2005“ gestartet. Basierend auf den Ergebnissen der Meldeamtsrecherche wurden Studienteilnehmer gebeten, in einem Fragebogen möglichst umfassend Auskunft über ihre aktuelle Lebenssituation und die Entwicklung ihres Gesundheitszustands zu geben. Außerdem wurde ihr Einverständnis zur weiteren Teilnahme an der Nachbeobachtung zur LURIC-Studie erbeten.

1.824 Studienteilnehmer haben ihren Fragebogen ausgefüllt zurückgesandt, 1.787 Personen auch die unterschriebene Einverständniserklärung. 1.650 Studienteilnehmer erteilten ihr Einverständnis für eine Einsichtnahme in ihre Krankenakte bei den behandelnden Ärzten, 1.586 bei ihrer Krankenversicherung. 1.572 gestatteten außerdem, die Unterlagen durch LURIC kopieren zu lassen.

Die ausgefüllten Fragebögen zum „Gesundheitscheck 2005“ wurden in anonymisierter Form in einer elektronischen Datenbank erfasst. Wo Studienteilnehmer ihr Einverständnis gaben, wurden diese Daten ergänzt durch Angaben der behandelnden Ärzte. Alle Daten stehen seither für weitere wissenschaftliche Analysen und für die statistische Auswertung zur Verfügung.

Todesursachen
Auf Basis der Todesbescheinigungen verstorbener Teilnehmer wurden die unmittelbaren Todesursachen sowie die vorausgehenden und begleitenden Erkrankungen der Verstorbenen ermittelt. Diese Mortalitätsdaten, die bislang für 791 der 803 verstorbenen Studienteilnehmer erhoben werden konnten, sind bereits in verschiedene Untersuchungen eingeflossen. Die Ergebnisse wurden zum Teil auf internationalen Fachkongressen vorgestellt und als Originalarbeiten in renommierten medizinischen Fachzeitschriften publiziert. Weitere Untersuchungen, teilweise in Kooperation mit nationalen und internationalen Forscherteams, laufen.

Herz- und Nebendiagnosen, Medikation
Auf Basis der LURIC-Patientenakten wurden die Herzdiagnosen und Begleiterkrankungen sowie die Entlassungsmedikation im Zeitpunkt des Einschlusses in die LURIC-Studie in einer umfangreichen Datenbank aufbereitet. Die Krankheitsdiagnosen wurden mit ICD-Codes angegeben, anschließend wurde eine Kategorisierung vorgenommen. Die Entlassungsmedikation, also die Medikationsempfehlung bei Studieneinschluss, wurde mit verschiedenen Zusatzangaben erfasst. So wurde neben der genauen Bezeichnung des Medikaments [Name des Präparats, Wirkstoff, Wirkstärke, Darreichungsform] die Tagesdosis vermerkt. Außerdem wurde der Atc-Code angegeben, eine Einordnung in die Hauptgruppen und Unterklassifizierungen nach der Roten Liste sowie eine weiterentwickelte Medikamentenkategorisierung vorgenommen.

Genanalysen

Neben der Nachbeobachtung der gesundheitlichen Entwicklung der Studienteilnehmer werden außerdem die biochemischen und molekulargenetischen Analysen der Blutproben fortgesetzt. Im Bereich der genetischen Forschung wurden seit 2006 ca. 1.800.000 genetische Varianten von jedem LURIC-Teilnehmer mit Hilfe von DNA-Microarray-Chips bestimmt.

Die große Anzahl dieser über das gesamte Genom, also die Gesamtheit der DNA im Zellkern verteilten genetischen Marker, erlaubt die Durchführung von sogenannten genomweiten Assoziationsanalysen. Bei dieser Art von Untersuchung wird nach einem Zusammenhang zwischen genetischen Markern und Krankheitsbildern wie Herzinfarkt oder Merkmalen wie z. B. dem Cholesterinspiegel gesucht. Bislang werden die dadurch gewonnenen Erkenntnisse dazu verwendet, mehr Aufschlüsse über die eigentliche Entstehung komplexer Krankheiten wie koronare Herzkrankheit oder Diabetes zu erhalten. In Zukunft wird das Wissen über eine genetische Prädisposition eines Menschen für bestimmte Krankheiten aber eine frühzeitige und individuell maßgeschneiderte Behandlung erlauben.

Daten und Fakten

Aktuelle Zahlen zur Nachbeobachtung  

LURICGesamtkohorteTeilkohorte
Studiennummern0001–40160001–3500
Stand06.200705.2009
   
Rekrutierungszeitraum07.1997 bis 03.200207.1997 bis 01.2000
Zahl der Studienteilnehmer3.808 [100 %]3.316 [100 %]
Männer2.660 [70 %]2.310 [70 %]
Frauen1.448 [30 %]1.006 [30 %]
Anzahl der ausgefüllten Fragebögen1.8221.511
Einverständnis zur Einsichtnahme in die Krankenakte1.691 [92,81 %]1.400 [92,65 %]
Verstorbene802 [21,06 %]995 [30,01 %]
Todesbescheinigungen790 [98,50 %]974 [29,37 %]
Nichtermittelbare Studienteilnehmer21 [0,55 %]21 [0,63 %]
Ausstieg aus der Nachbeobachtung102 [2,68 %]95 [2,8 6 %]
Aktueller Gesundheitszustand ungeklärt1.141 [29,96 %]997 [30,07 %]

 

Medizinische Eckdaten  
Untersuchte Teilkohorte des Gesamtkollektivs der LURIC-Studie

Zahl der Studienteilnehmer3.316
EinschlußkriteriumIndikation für Koronarangiographie
Kontrollpersonen (keine KHK)ca. 700
Probanden mit KHKca. 2.600
Probanden mit Myokardinfarktca. 1.400
Dauer der Nachbeobachtung (Median)5,4 Jahre bzw. 7,5 Jahre bzw. 9,9 Jahre
DNA-Probenverfügbar
Leukozytenverfügbar
Lymphoblastoide Zellinienverfügbar
Klinische und biochemische PhänotypenKoronarangiographie, EKG, Echo,
 Fragebogen zur gesundheitlichen Entwicklung,
 biochemische Variablen zu Lipid- und Kohlehydratstoffwechsel,
 Blutgerinnung, chronischer Entzündung
Genotypen500 genetische Polymorphismen an Kandidatenloci
 für koronare Herzkrankheit
Genomweite Analyse mit DNA-MicroarraysCa. 1.800.000 genetische Polymorphismen bestimmt mit
 dem Affymetrix 6.0 Microarray.
 Ca 50.000 genetische Polymorphismen in Kandidatengenen
 für kardiovaskuläre Merkmale bestimmt mit
 dem IBC 50k Cardiochip von Illuminat.
 Ca 200.000 genetische Polymorphismen
 in Stoffwechselgenen bestimmt mit 
 dem 200k Metabochip von Illumina.

 

Teilkollektiv der LURIC-Studie 
Gesundheitsstatus und relevante Phänotypen

StudienteilnehmerKeine KHK [n=695]KHK [n=2.543]p1
Alter in Jahren*58 ± 1264 ± 10<0,001
Männer [%]5275<0,0012
Body-Mass-Index [kg/m2]*27 ± 428 ± 40,376
Diabetes mellitus [%]1836<0,001
Bluthochdruck [%]63750,001
Raucher   
· nie [%]5232 
· früher [%]3048 
· gegenwärtig [%]1820 
Früherer Myokardinfarkt [%]53
Periphere arterielle Verschlußkrankheit [%]212<0,001
Zerebrovaskuläre Erkrankungen59<0,019
Systolischer Blutdruck [mmHG]*136 ± 22143 ± 24<0,0093
Diastolischer Blutdruck [mmHg]*80 ± 1181 ± 110,4333
Nüchternblutzucker [g/l]*1,05 ± 0,281,16 ± 0,37<0,001
LDL-Cholesterin [g/l]*1,20 ± 0,311,16 ± 0,35<0,0014
HDL-Cholesterin [g/l]*0,43 ± 0,120,38 ± 0,10<0,0014
Triglyzeride [g/l]*1,331,50<0,0014, 5
Median [25. und 75. Perzentile][0,97–1,94][1,13–2,02] 
Fibrinogen [g/l]*3,55 ± 0,834,08 ± 1,10<0,001
C-reaktives Protein [mg/l]2,23,8<0,0014, 5
Median [25. und 75. Perzentile][1,0–6,0][1,5–9,2] 
Glomerularfiltrationsrate [ml/Min.]*83 ± 1881 ± 190,829
Homozystein [µmol/l]*12 ± 514 ± 60,0064
    

Legende

*Durchschnitt ± Standardabweichung

1Varianzanalyse bzw. logistische Regression, jeweils adjustiert für Alter und Geschlecht
2
Logistische Regression, adjustiert für Alter
3Adjustiert für die Einnahme von Betablockern, AT1-Rezeptorantagonisten,
 ACE-Hemmern, Kalziumantagonisten, Diuretika und Lipidsenkern
4Adjustiert für Lipidsenker
5Varianzanalyse der logarithmisch transformierten Werte

Projekte

LURIC RiskyCAD

Die koronare Herzkrankheit [KHK] ist eine progressive Erkrankung. die bereits im Kindesalter beginnt und sich klinisch erst im mittleren bis späten Erwachsenenalter manifestiert. Die meisten Menschen zeigen über Jahrzehnte hinweg keinerlei Symptome, die Diagnose wird erst bei Auftreten von Brustschmerzen oder einem Herzinfarkt gestellt. Der KHK liegt die Ausbildung von vulnerablen arteriosklerotischen Plaques in den Koronararterien zugrunde, die irgendwann aufreißen und dadurch eine Thrombose und Herzinfarkt auslösen. Durch den blockierten Blutfluss wird das Herz von der Sauerstoff- und Nährstoffzufuhr abgeschnitten, was in schweren Fällen zum Herzversagen und zum Tode führt.

Nun neigen die arteriosklerotischen Plaques in unterschiedlichen Patienten mehr oder weniger stark zum Aufreißen. Eine große Anzahl an Patienten bleibt sogar lebenslang ohne Symptome und schwere Komplikationen. Für eine angemessene Behandlung der KHK ist es daher von essentieller Bedeutung, diejenigen Patienten, die eine hohe Wahrscheinlichkeit für das Auftreten kardiovaskulärer Ereignisse haben,von denen zu unterscheiden, die mit hoher Wahrscheinlichkeit symptomfrei bleiben.

In den letzten 30 Jahren hat die Medizin große Fortschritte bei der Diagnose und Behandlung der KHK gemacht, was zu einer Verringerung der Todesfälle mit kardiovaskulärer Ursache um etwa 30 Prozent geführt hat. Für eine weitere Absenkung der Mortalität ist nun aber eine genauere Abschätzung des individuellen Risikos sowie eine Behandlung, abgestimmt auf das individuelle Krankheitsprofil notwendig. Das Ziel von RiskyCAD ist die Identifikation von Hochrisikopatienten sowie die Verbesserung der Primärprävention durch die Entwicklung von auf den Patienten maßgeschneiderten Behandlungsstrategien.

Im Rahmen des RiskyCAD-Konsortiums erfolgt eine detaillierte Bestimmung der im Blut zirkulierenden microRNA sowie der Lipide [Blutfette] der LURIC-Teilnehmer. miRNAs stellen eine Klasse kleiner RNA-Moleküle dar, die erst in den letzten Jahren entdeckt wurde und eine wichtige Rolle für die Regulation des Stoffwechsels und für die Entstehung von Krankheiten spielt. Die genaue Charakterisierung von mehr als 200 unterschiedlichen Lipiden erfolgt mit neuester Technik mittels Massenspektrometrie. Des weiteren wird auch die bereits umfangreiche genetische Charakterisierung der LURIC-Teilnehmer durch die Genotypisierung seltener genetischer Varianten in proteinkodierenden Regionen der DNA komplettiert.

Diese einzigartig detaillierte Untersuchung der LURIC-Teilnehmer zusammen mit dem Langzeit-Follow-up dient dann als Ausgangsbasis für die Selektion der aussagekräftigsten Biomarker für die Entwicklung von Punktescores zur Abschätzung des individuellen Risikos. Der Start der Projekts erfolgte im November 2012.

Teilnehmende Partner:

  • Biomedical Research Foundation – Academy of Athens, Greece
  • Zora Biosciences Oy, Finland
  • University of Heidelberg [LURIC], Germany
  • Comprehensive Biomarker Center, Germany
  • Biovista, Greece
  • University of Oxford, UK
  • University of Tampere, Finland
  • Zürich University Hospital, Switzerland
  • University of Milano, Italy
  • Synlab GmbH & Co, Germany
  • GenOway, France

 

www.riskycad.eu

LURIC Bloodomics

Den Einfluss von Genen auf die Entstehung und den Verlauf von Herz-Kreislauf- und thrombotischen Erkrankungen besser verstehen – dieses Ziel wollen 14 europäische Partner gemeinsam im Rahmen des „Bloodomics-Projekts“ erreichen.

Führende Forschungsgruppen aus sechs europäischen Ländern bilden ein multidisziplinäres Team, dem Spezialisten auf den Gebieten Klinische Forschung, Zellbiologie, Hämatopoese und Proteom-Analyse angehören. Die Ressourcen der Post-Genom-Ära ausschöpfend, werden modernste Hochdurchsatz-Plattformen zur Analyse von Genotyp, Transkriptom, Proteom und Zellfunktion eingesetzt. Zunächst ist der Fokus auf den Zelltyp Blutplättchen gerichtet. Nach Identifizierung von Genen, die an der Funktion der Blutplättchen beteiligt sind, sollen in einem weiteren Schritt die Funktion der beeinflussten Proteine analysiert und ihre Wirkung im zellulären Netzwerk erforscht werden. Dieser umfassende Ansatz verspricht neue Einblicke in die Ursachen von Herzerkrankungen, die zur Entwicklung neuer Medikamente für Prävention und Therapie beitragen können. Das Projekt wird von der Europäischen Union gefördert.

Bloodomics-Partner

  • University of Parma, Italy
  • Wellcome Trust Sanger Institute, Hinxton, UK
  • Trium Analysis Online, Munich, Germany
  • University of Leuven, Belgium
  • University College Dublin, Ireland
  • University of Leicester, UK
  • National Institute for Biological Standards and Control, Potters Bar, UK
  • University of Utrecht, The Netherlands
  • University of Amsterdam, The Netherlands
  • Medical University of Graz, Austria/LURIC Study, Freiburg, Germany
  • University of Cambridge/National Blood Service, UK [Project Coordinator]
  • Sanquin Blood Supply Foundation, Amsterdam, The Netherlands

LURIC AtheroRemo

Konzept und Ziele des AtheroRemo-Projekts
Der Gesundheitszustand der Bevölkerung in Europa ist so gut wie nie zuvor. Die Kindersterblichkeit ist deutlich gesunken, die durchschnittliche Lebenserwartung ist erheblich gestiegen. Das bedeutet jedoch nicht, dass die Menschen gesund altern, ernste Gesundheitsprobleme entstehen in erster Linie durch kardiovaskuläre Erkrankungen sowie Krebs. In den sieben größten Märkten beträgt die geschätzte Anzahl an Personen, die von kardiovaskulären Erkrankungen betroffen sind, etwa 80 Millionen. Hier muss Prävention ansetzen, außerdem werden innovative Medikamente zur Behandlung dieser Krankheiten benötigt.

Eine weitere Herausforderung ist der dringende Bedarf an Biomarkern für die Diagnostik kardiovaskulärer Erkrankungen. Ein Biomarker wird dadurch charakterisiert, dass er objektiv gemessen und als Indikator für normale physiologische Prozesse, pathologische Prozesse oder das Ansprechen auf gezielte Therapien verwendet werden kann. Die Entwicklung und Validierung neuer Biomarker ist ähnlich kostspielig wie die Entwicklung neuer Medikamente und stellt selbst für die größten Pharmakonzerne eine hohe Hürde dar.

Das „European Collaborative Project on Inflammation and Vascular Wall Remodelling in Atherosclerosis” [AtheroRemo, Grant agreement no.: 201668] nimmt sich eben dieser Probleme an. Hauptfokus ist die Untersuchung arteriosklerotischer Veränderungen in der Gefäßwand, da diese grundlegend für die Entstehung kardiovaskulärer Erkrankungen sind.

 

Die Haupziele von AtheroRemo sind:

  • Die Identifikation neuer Entzündungsmechanismen während der Gefäßumgestaltung
  • Die Entwicklung neuer präventiver, diagnostischer und therapeutischer Strategien für die Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen.

 

Beteiligung der LURIC-Studie in AtheroRemo
Eine der Stärken von AtheroRemo ist die detaillierte genetische Untersuchung phänotypisch exzellent charakterisierter Patientenkollektive. Im Rahmen der Arbeitspakets 6 „Genetics of Atherosclerosis and Remodelling“ war es Aufgabe der LURIC-Studie, die Bestimmung genetischer Varianten in mehreren europäischen Kohorten durchzuführen. Verwendet wurde hierzu der Genome-wide Human SNP Array 6.0 der Firma Affymetrix , mit welchem in einem Test über 1,8 Millionen genetische Varianten pro Patient bestimmt werden können. Da es sich um einen komplexen Test handelt, dauert die Bestimmung eine Woche, allerdings können die Daten mehrerer Patienten gleichzeitig bearbeitet werden. Die umfangreichen genetischen Informationen werden dann dazu verwendet, Gene zu identifizieren, die mit kardiovaskulären Erkrankungen oder damit zusammenhängenden Phänotypen wie zum Beispiel Cholesterinspiegel oder Blutzuckerspiegel assoziiert sind. Hier können diagnostische Verfahren oder neue Therapieverfahren ansetzen.

 

Projektzeitraum 2008 bis 2009
Die Genotypisierungstechnologie wurde in den ersten Monaten des Projektbeginns im Labor der Firma Synlab etabliert. Aus der Untersuchung der ersten 1000 LURIC Proben ergaben sich bereits Hinweise auf mögliche Kandidatengene, die von anderen Projektpartnern näher untersucht werden sollten. Es wurde aber festgestellt, dass 1.000 Proben für viele der untersuchten Phänotypen wie zum Beispiel Herz-Kreislauferkrankungen, Diabetes, Cholesterin, Blutzucker, Entzündungsmarker, Blutgerinnungsmarker nicht ausreichten, um neue, statistisch signifikante Ergebnisse zu erzielen. Aus diesem Grund wurden auch die restlichen rund 2000 LURIC Proben mit dem Affymetrix 6.0 Genchip untersucht. Außerdem trat LURIC dem CARDIoGRAM Konsortium bei. Dieses große, internationale Konsortium untersucht genetische Ursachen für kardiovaskuläre Erkrankungen und Herzinfarkt. Die aus der Genotypisierung gewonnenen LURIC Daten wurden für die Teilnahme vorbereitet und übermittelt.

 

Projektzeitraum 2010 bis 2012
Im zweiten Projektzeitraum wurde die Genotypisierung der LURIC-Proben Anfang 2012 abgeschlossen. Des weiteren wurden die Proben anderer AtheroRemo-Partner genotypisiert.

Die genetischen Daten aus der LURIC-Studie wurden bioinformatisch untersucht und für die Teilnahme in großen internationalen Meta-Analyse-Konsortien aufbereitet. Ziel dieser Konsortien ist es, möglichst viele Studien zu vereinen, um so eine hohe Anzahl an Patientenproben zu erhalten. Die hohe Anzahl an Proben erlaubt die Identifizierung von Genen, die nur einen relativ geringen Effekt auf die jeweils untersuchte Eigenschaft haben.

Die Auswertungen bei LURIC stellen eine wesentliche Grundlage zur Priorisierung der weiterführenden Experimente anderer AtheroRemo-Mitglieder dar.

 

Genetische Konsortien, an denen sich die LURIC mit den im Rahmen von AtheroRemo gewonnen Daten beteiligt hat.

Name des KonsortiumsUntersuchte Phänotypen
MAGICStumvoll-Insulin-Sensitivitätsindex, Glucose, Insulin, HbA1c
GIANTKörpergröße, BMI, Waist-to-hip Ratio, Adipositas
CHARGE inflammationCRP, IL-6, TNFalpha
CHARGE sex hormonesTestosteron, Östrogen
CHARGE AFVorhofflimmern
CHARGE fibrinogenFibrinogen
CHARGE hemostasisvWillebrandt Faktor, FVIII, FVII/td>
CalciGenKalzium
CKDGeneGFR
CARDIoGRAMPlusC4DKHK, Rauchen, Diabetes
GLGCLDL-C, HDL-C, Triglyzeride
CARDIoGRAMAngiografische Phänotypen
Leptin GWASLeptin, Leptin-Adiponectin-Quotient
PAI-1 | tPA | MPO GWASPAI-1, tPA, MPO
GUGCHarnsäure

 

Partner in AtheroRemo:

  • University Hospital of Tampere
  • Karolinska Institutet
    Cardiovascular Research Group
    Division of Chemistry 2
  • Imperial College
  • University of Milan
  • University of Geneva
  • St. George's University of London
  • Technical Research Centre of Finland
  • University of ULM
  • Biomedical Research Foundation Academy of Athens
  • University of Southern Denmark
  • University of Bergen
  • Zora Biosciences Oy
  • Diaclone SAS
  • Novosom AG
  • genOway S.A.
  • ErasmusMC, Thoraxcenter
  • Helmholtz Zentrum Muenchen
  • LURIC Datenbank GbR

LURIC INTERREG | Projekt A28

Genetische Mechanismen kardiovaskulärer Erkrankungen
Erkrankungen des Herz-Kreislaufsystems [HKE] wie Arteriosklerose und Herzinfarkt zählen zu den Haupttodesursachen. In der Oberrheinregion sind es bis zu 40 Prozent aller Todesfälle. Mit einer Erblichkeit von ca. 60 Prozent wird genetischen Faktoren bei ihrer Entstehung eine Schlüsselrolle beigemessen. Allerdings sind die häufigsten Formen von Herz-Kreislauferkrankungen genetisch komplex, das heißt zur Krankheitsentstehung scheinen zahlreiche verschiedene genetische Faktoren beizutragen. Über die Identität und Funktionsweise dieser Faktoren, deren Effekte häufig von Umwelteinflüssen moduliert werden, ist noch wenig bekannt.

Mittels genomweiter Assoziationsstudien [GWAS] wurden kürzlich mehr als 120 Regionen [Loci] im menschlichen Genom identifiziert, in denen DNA-Varianten hochsignifikant mit einem erhöhten bzw. niedrigeren HKE-Risiko assoziiert sind. Allerdings gelang es bisher nur in Ausnahmefällen, die unmittelbar krankheitsrelevanten genetischen Elemente zu identifizieren, deren physiologische und metabolische Rolle im allgemeinen unklar bleibt. Um die Relevanz einzelner Loci zu definieren und das Netzwerk der prädisponierenden Faktoren zu entschlüsseln, ist es daher wichtig, GWAS-Resultate mit funktionellen Studien zu ergänzen. Es ist davon auszugehen, dass ein besseres Verständnis der Funktionsweise von krankheitsrelevanten Genen die Entwicklung neuer Präventionsstrategien und effektiver, dem genetischen Kontext eines Individuums entsprechender Behandlungsansätze erheblich vorantreiben dürfte.

Ziel des Projekts „Genetische Mechanismen kardiovaskulärer Erkrankungen" ist es herauszufinden, mittels welcher Mechanismen genetische Varianten in ausgewählten GWAS-Loci das Risiko für Herz-Kreislauferkrankungen und insbesondere den Spiegel von Blutfetten als wesentlichen Risikofaktor beim Menschen beeinflussen.

Teilnehmende Partner:

  • Institut Clinique de la Souris - Institute of Genetics and Molecular and Cellular Biology [ICS-IGBMC], Straßburg
  • Institut für Humangenetik – Universität Heidelberg
  • Mannheimer Institut für Public Health, Medizinische Fakultät Mannheim, Universität Heidelberg [LURIC]
  • European Molecular Biology Laboratory [EMBL], Heidelberg

Team

Prof. Dr. med. Winfried März
Leiter LURIC-Studie
P5, 7 · 68167 Mannheim
Telefon +49 [0]621 43179432
E-Mail winfried.maerz@luric.online

Dr. rer. nat. Marcus Kleber
V. Medizinische Klinik
Universitätsmedizin Mannheim
Medizinische Fakultät Mannheim der Universität Heidelberg
Theodor-Kutzer-Ufer 1-3 · 68167 Mannheim
Telefon +49 [0]621 3833019
E-Mail marcus.kleber@luric.online

Gudrun Stadler
Öffentlichkeitsarbeit
Liebfrauenstraße 27 · 64289 Darmstadt
Telefon +49 [0]6151 9716559
E-Mail gudrun.stadler@luric.online